Chronische Niereninsuffizienz
Hintergrund
Nach einer Untersuchung zur Gesundheit bundesdeutscher Erwachsener, ist die Prävalenz (Häufigkeit) einer bereits deutlich eingeschränkten Nierenfunktion (GFR ≤ 60 ml/min) und damit chronischen Nierenerkrankungen (CKD) um einiges höher als gedacht. Eine konservative Hochrechnung geht in Deutschland von über 2 Mio. Betroffenen aus [1]. Weil Nierenschäden faktisch symptom- und schmerzfrei verlaufen, macht sich ein Funktionsabbau bei Betroffenen meist erst dann bemerkbar („Leistungsabfall“), wenn es schon zu spät ist.
Bluthochdruck erhöht z.B. das Risiko um das mehrfache und bei Diabetes mellitus immerhin noch um das Doppelte, wobei Rauchen das Progressionsrisiko sogar noch steigert [2],[3]. Als Folge einer progredienten Nierenerkrankung werden in Deutschland etwa 80.000 Patienten der Diagnose „terminale Niereninsuffizienz“ mittels Hämo- oder Peritonealdialyse behandelt [4]. Ausserdem befinden sich ungefähr 23.000 Personen in der Nachsorge nach erfolgreicher Nierentransplantation. In den USA geht man von 15% der Erwachsenen bzw. 37 Mio. CKD-Erkrankten aus. Lediglich 10% sind sich ihrer Nierenerkrankung bewusst [5].
Aufgabe der Nieren
Die Nieren sorgen für einen ausgeglichenen Wasser-, Elektrolyt- und Säure-Basen-Haushalt, filtrieren das Blut und scheiden Stoffwechselprodukte und Giftstoffe aus. Über das hormonartige Enzym Renin regulieren sie („Renin-Angiotensin-Aldosteron-System“) den Blutdruck und das Flüssigkeitsvolumen. Es wird in der Niere bei Natriummangel, einem verringerten Blutvolumen oder einer verringerten Nierendurchblutung gebildet.
Etwa 85% des für die Synthese und Reifung roter Blutkörperchen (Erythrozyten) notwendige Erythropoetin (EPO) werden in der Niere gebildet. Ebenso ein grosser Teil von Vitamin D (Calcitriol bzw. 1,25 OH2 Vitamin D3), das bei Niereninsuffizienz erheblichen Einfluss auf den Knochenbau und Mineralstoffwechsel (renale Osteopathie) nimmt.
Physiologie der Niere
Jede Niere besteht aus etwa 1 Mio. Nephronen, die einer funktionellen Einheit aus jeweils einem Glomerulus (Kapillarknäuel), und dem damit zusammenhängenden Tubulusapparat (Harnkanälchen) entsprechen. In den Glomeruli erfolgt im ersten Schritt eine Blutfiltration (Primärharn). Danach kommt es in den Harnkanälchen zu einer Konzentrierung und Eindickung des Harns. Die CKD beruht auf unterschiedlichen Entstehungsursachen, welche sich auf die Glomeruli, Tubuli oder das sie umschliessende interstitielle Gewebe beziehen.
Pathologie der Niere / Erkrankungen
Die Glomerulonephritis (Nierenentzündung), bei der es sich wohl um ein autoimmunes Geschehen handelt, ist ein eher seltenerer Grund für ein Nierenversagen [6],[7]. Die Papillennekrose hängt wiederum von äusseren Einflüssen ab, nachdem Misch-Analgetika aus Paracetamol, ASS allein oder nicht-steroidale Entzündungshemmer entstehen kann, die Tubuli samt Interstitium schädigen können. Ausserdem weisen 2 bis 3% der Bevölkerung mit Diabetes mellitus eine Nierenbeteiligung auf [8], was umso schlimmer ist, als es – ausser Blutdrucksenkung, Glukosekontrolle und Renin-Angiotensin-Aldosteron-Inhibitoren – keine wirkliche Therapie dagegen gibt [9]. Im Falle von Typ-1 Diabetes liegt die Inzidenz für ein Nierenversagen (ESRD End Stage Renal Disease) bei 3,3 bis 7,8 % (kumulative 30-Jahre) [10].
A) Chronische Niereninsuffizienz
Unter einem chronischen Nierenversagen versteht man ein weit fortgeschrittenes Stadium einer chronischen Nierenkrankheit, bei dem nur noch ≤ 15 einer normalen Nierenleistung zur Verfügung stehen. In den USA sind etwa 14% der Bevölkerung davon betroffen [11] Die häufigste Ursache einer Niereninsuffizienz ist die diabetische Nephropathie, wobei es sich bei mehr als 80% der Betroffenen um Typ-2-Diabetiker handelt [12]. Weil damit zunehmend die Harnproduktion lahmt, lagert sich in fortgeschrittenen Stadien Wasser in den Beinen und der Lungen ein. Dies entspricht einer Urämie (Harnvergiftung), die innerhalb weniger Wochen zu Übelkeit, einer Herzschwäche und letztendlich Hirnschäden führt. Ohne Dialyse ist das tödlich.
Bei einem Nachlassen der Nierenfiltrationsleistung von etwa 20 bis 50%, wird auch zu wenig Erythropoetin (EPO) gebildet – mit der Folge einer Anämie (Blutarmut). Eine Anämie ist bei chronisch Nierenkranken mit 15,4% über doppelt so häufig, wie in der Normalbevölkerung [13]. Bei einer chronischen Niereninsuffizienz wird immer weniger aktives Vitamin D gebildet, so dass immer weniger Phosphat und Kalzium aus der Nahrung aufgenommen wird. Als Gegenreaktion kommt es zur Synthese von Parathormon, wodurch vermehrt Kalzium aus dem Knochen gelöst wird (renale Osteopathie) [14].
Eine Niereninsuffizienz kann man zwar nicht heilen. Um aber ein rasches Fortschreiten einer Nierenerkrankung (zunehmende Abnahme der glomerulären Filtrationsrate) bis hin zum Nierenversagen bzw. einer Dialyse zu verhindern, ist es umso wichtiger, mittels Entzündungshemmung und Blutdrucksenkung einen schweren Krankheitsverlauf zu verhindern oder zumindest hinauszuzögern.
B) Akutes Nierenversagen
Eine akute Nierenschädigung ist ein häufiges Problem von Krankenhauspatienten. Sie geht mit einer raschen Nierenfunktionsverschlechterung einher, die unterschiedliche Ausmasse annehmen kann und hat eine dramatisch erhöhte Sterblichkeit zur Folge [15]. Sie führt allein in den USA zu Krankheitskosten von über 10 Mrd. USD. An den therapeutischen Möglichkeiten in den letzten 50 Jahren hat sich allerdings wenig geändert [16].
In den USA liegt ihre Inzidenz bei 1 bis 25% (8 bis 22% [17]), mit Mortalitätsraten von 15 bis 60% [18]. Ausserdem steigert sich damit das Risiko erheblich, dass sich daraus eine chronische Niereninsuffizienz entwickelt oder verschlechtert [19],[20]. Eine prärenale Ursache ist eine unzureichende Nierendurchblutung, renal kann eine Tubulusnekrose, akute Glomerulonephritis oder eine medikamentös durch Schmerzmittel dahinterstehen und postrenal durch eine Abflussstörung für Urin.
Entstehungsursachen
Grundsätzlich entwickeln sich Nierenschäden bevorzugt aus einer immunologischen Reaktion. Können nämlich über die Blase aufsteigende Bakterien, Viren, Pilze und sonstige Mikroben nicht durch das angeborene Immunsystem (Neutrophile) beseitigt werden, wird das adaptive Immunsystem aktiviert, was letztendlich eine Entzündungskaskade ins Leben ruft.
Neutrophile Granulozyten spielen hier immer eine Schlüsselrolle. Sie aktivieren nicht nur andere Zellen des Immunsystems wie z.B. pro-inflammatorische Cytokine [21] , sondern attackieren auch direkt durch Phagozytose („verdauen Mikroben in ihrem Zellinneren“). Ein wichtiger Abwehrmechanismus ist auch die Bildung von sog. „Neutrophile Extracellular Traps“ (NETs), also komplexe „Fangnetze“ für Mikroben [22]. Fatalerweise sind sie potenziell toxisch, tragen zu einer Schädigung der Glomeruli bei, aktivieren Autoimmunprozesse wie z.B. den systemischen Lupus erythematodes, schädigen Blutgefässe und fördern die Entstehung einer Nierenfibrose (RIF Renal Intestitial Fibrosis) [23],[24].
Zwar gibt es hinsichtlich des Entstehungsmechanismus einer RIF immer noch Forschungsbedarf. Man geht aber davon aus, dass eine fehlerhafte Synthese der extrazellulären Matrix (ECM) sowie ein EMT (Epitheliale-Mesenchymale Transition) eine wichtige Rolle spielen [25]. Unter EMT versteht man dabei einen zellulären Prozess, bei dem sich Epithelzellen in mesenchymale Stammzellen verwandeln.
Inzwischen wird auch immer klarer, dass ein der Fibrosierung vorausgehendes Entzündungsgeschehen vor allem durch die Adenosin A2a-Rezeptoren beeinflusst wird. So scheint eine kurzzeitige Aktivierung dieser Rezeptoren stark anti-entzündlich zu wirken. Auf jeden Fall unterdrückt die Aktivierung der A2a-Rezeptoren den EMT-Prozess [26] bzw. wirkt dies allgemein nierenprotektiv.
Notwendiges Therapiekonzept
All dies zeigt gerade im Falle von Diabetes die dringende Notwendigkeit für neue anti-entzündliche und auch immunsuppressive Therapien, um die Rekrutierung von Neutrophilen / Makrophagen auszuhebeln.
Bei Entzündungsgeschehen nehmen Adenosin-Rezeptoren (Subtypen A1, A2a, A2b, A2Ars) eine Schlüsselrolle ein, nachdem durch ihre Aktivierung unterschiedliche Effekte auf die pro-inflammatorischen Cytokinen entstehen [27],[28]. Auch besitzt eine systemische A2-Rezeptoren-Aktivierung (Medikamente) das Potential, eine NO-unabhängige Gefässdilatation im gesamten Gefässbett zu bewirken und damit den Blutdurchfluss zu erhöhen. Dies führt einerseits zu einem signifikanten Blutdruckabfall, erhöht aber andererseits auch die Herzfrequenz [29].
Dies begrenzt aber die eine systemische Dosierung auf ein Niveau, bei sie nicht mehr anti-entzündlich wirken. In einem theoretischen Konzept wäre es deshalb vorstellbar, die Konzentration von A2-Rezeptoren in der Zellmembran medizintechnisch, d.h. nicht medikamentös zu erhöhen, weil man eine Wirkung entsteht, die einer extrazellulären Adenosinkonzentrationserhöhung entspricht.
Nierentherapie mit QRS / PEMF
A) A2-Rezeptoren
In einer Reihe von Studien liess sich nun nachweisen, dass PEMF die Anzahl der A2a-Rezeptoren deutlich erhöhen kann [30],[31],[32], womit es konsequenterweise zu einer Down-Regulation pro-entzündlicher Cytokine TNR-alpha, IL-6, IL-8 sowie IL-1ss kommt [33],[34]. Dies scheint über die Entstehung des second messenger cAMP sowie eine Hemmung der Prostaglandin-Rezeptoren (PGE2) vermittelt zu werden [35]. Dabei ist nochmals zu betonen, dass es keineswegs das Adenosin um die Zellen herum erhöht, sondern allein die A2a-Rezeptoren-Konzentration auf der Zellmembran.
Mit einem lokal applizierten PEMF (z.B. QRS-Kissen) entstehen damit wesentlich physiologischere Effekte als durch ein Arzneimittel, weil damit keinerlei systemische Wirkungen verbunden sind. Dagegen lässt der Einsatz medikamentöser A2-Agonisten lässt nicht nur die A2a-Rezeptorendichte auf der Zellmembran schrumpfen[36]. Vielmehr wird durch eine längere Anwendung auch noch die Signalübertragung in die Zelle gedämpft [37].
B) Blutdrucksenkung durch QRS / PEMF
Mit einer Aktivierung der A2-Rezeptoren mittels QRS ist immer auch eine Gefässerweiterung und damit Blutdrucksenkung verbunden. Bei einer meist vorliegenden Hypertonie oder auch einem metabolischen Syndrom ist es deshalb im Sinne eines willkommenen „Nebeneffekts“ vorstellbar – unabhängig einer additiven NO-Wirkung (Stickstoffmonoxid) [38] – eine Blutdrucksenkung vorzunehmen [39]. Eine Blutdrucksenkung ist allein deshalb schon wichtig, weil die arterielle Hypertonie als ein eigenständiger Risikofaktor für die Entwicklung einer chronischen Niereninsuffizienz zu betrachten ist [40],[41],[42]. So gilt es als gesichert, dass ein Bluthochdruck die Progression der Niereninsuffizienz deutlich beschleunigt [43],[44]. Bluthochdruck ist sowohl Ursache (10%), als auch Folge (tritt bei 75% auf) einer chronischen Niereninsuffizienz.
Einer der Hauptwirkmechanismen von PEMF ist eine NO-vermittelte Gefässerweiterung, die meist nur wegen ihres mikrozirkulationssteigernden Effekts [45],[46],[47],[48],[49],[50] im Fokus der Therapieeffekte steht. Weil sich damit aber erhebliche Blutvolumina in der Peripherie bewegen, werden aber die arteriellen Hauptstammgefässe entlastet, was zu einer Blutdrucksenkung führt. Dieser Effekt wurde durch zwei aktuelle PEMF-Studie aus dem Jahre 2020 eindrücklich nachgewiesen [51],[52]. Wobei die blutdrucksenkende Wirkung wesentlich ausgeprägter ist, wenn es sich um einen Bluthochdruckpatienten handelt und nicht um einen Normotoniker.
C) Aktivierung von Hitzeschockprotein hsp70 durch QRS / PEMF
Zellen haben im Laufe der Evolution komplexe Mechanismen in Form von Stressproteinen entwickelt, um physiologischen, aber auch verletzungsbedingten Einflüssen protektiv entgegen zu treten [53]. Zu den bekanntesten zählen die Hitzeschockproteine, deren Molekulargewicht sich im Namen spiegelt (HSP110, HSP90, HSP70, HSP60).
Obwohl man sie erstmals als Folge von Hitzestress entdeckte, reichen auch andere Stressreize aus, ihre zelluläre Synthese anzuregen. Z.B. treten sie bei einem Herzinfarkt auf den Plan, um aufgrund der dortigen hypoxischen Verhältnisse einen damit einhergehenden irreversiblen Zellschaden zu minimieren [54]. D.h. HSPs wirken zytoprotektiv, weil sie Proteine vor einer Denaturierung schützen und auch den Abbau denaturierter Polypeptide beschleunigen [55].
Auch Entzündungsprozesse, hinter denen eine Vielzahl pro-inflammatorischer Cytokine stehen, fördern die Bildung von etwas HSP [56]. Aber was besonders wichtig ist: Tierstudien beweisen, dass z.B. das HSP72 in der Lage ist, die Nekrose, Apoptose und auch die Fibrosierung der Nieren und damit ein Nierenversagen zu verhindern,[57],[58],[59],[60],[61].
Es ist damit klar, dass HSPs – wegen ihres anti-apoptotischen und zellschützenden Potentials – das Fortschreiten einer chronischen Nierenerkrankung (CKD) verzögern können. Wollte man dies therapeutisch nutzen, wäre es notwendig, hyperthermisch (40bis- 43 Grad Celsius) einzugreifen. Dies ist jedoch mit einem erheblichen technischen und logistischen Aufwand verbunden ist und erscheint deshalb wenig praktikabel. So liegt es nahe, stattdessen PEMF einzusetzen, nach dem diese -studiennachgewiesen – in der Lage sind – Hitzeschockproteine zu aktivieren [62],[63],[64],[65],[66].
Neben dem Bluthochdruck ist es auch wichtig, die niederinsuffizienzbedingte Proteinurie (übermässiges Ausscheiden von Proteinen im Urin) zu behandeln [67],[68], denn sie resultiert aus einer verminderten Filterleistung der Glomeruli. In einer Studie, in der vier Nierenkranke über 14 Tagen (2 x täglich) mit PEMF behandelt wurden, war es möglich, die Proteinurie um 36 % zu senken, wobei sie nach dem Absetzen von PEMF wieder langsam anzusteigen begannen [69].
Zusammenfassung
Ein latentes oder auch chronisches Nierenversagen, von dem Betroffene lange nichts bemerken, wird vor allem durch Entzündungsvorgänge, Zellschäden, Fibrosierungen und meist auch durch einen Bluthochdruck gefördert. QRS besitzt ein eindeutiges entzündungsreduzierendes Potential, das vor allem über eine Stimulierung und Reduplizierung von A2-Rezeptoren erfolgt, da dies die Entzündungskaskade pro-inflammatorischer Cytokine unterbricht – aber damit auch eine Fibrosierung der Nieren verhindert.
Gleichzeitig ist QRS (PEMF) in der Lage, über genau diese A2-Rezeptoren sowie über die Bildung von Stickstoff-Monoxid (NO), eine Blutgefässerweiterung durchzuführen. Dies verbessert nicht nur die Mikrozirkulation, sondern entnimmt den arteriellen Hauptstammgefässen einen Teil ihres Blutvolumens, mit der Folge einer Blutdrucksenkung, die vor allem bei Hypertonikern zu beobachten ist. Das ist deshalb besonders wichtig, weil im Falle eines chronischen Nierenleidens vermehrt blutdrucksteigernde Hormone ausgeschüttet werden (RAAS Renin-Angiotensin-Aldosteron-System) und – was noch erschwerend hinzukommt – ein hoher Blutdruck die Nierenkörperchen (Nephrone) zerstört.
Zudem entfällt ein grosser Teil chronischer Nierenleiden auf Diabetespatienten, die entweder an einem metabolischen Syndrom oder einem erhöhten Blutdruck leiden. Hinzu kommt noch der PEMF–Wirkmechanismus, über die Stimulation von Hitzeschockproteinen (HSPs), bei einem chronischen Nierenversagen Entzündungen, Zellnekrose, Apoptose und auch Fibrosierungen zu verhindern.
Nachdem mit QRS / PEMF auch eine Proteinurie vermindert werden kann, ergibt sich in der Prophylaxe und adjuvanten Therapie des chronischen Nierenversagens eine effektive und nebenwirkungsfreie Behandlungsoption.
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